Millepertuis : interactions, pilule et Levothyrox

Le millepertuis a une image rassurante. Une plante contre la déprime passagère, en vente libre, tisane ou gélule, réputée douce. C'est justement cette réputation qui pose problème. Derrière l'étiquette se cache l'un des inducteurs enzymatiques les plus puissants du végétal, et son interaction ne ressemble à aucune autre.

La plupart des interactions dont on parle au comptoir ajoutent un risque. Le curcuma majore l'effet d'un anticoagulant, le pamplemousse fait grimper la concentration d'une statine. Le millepertuis fait l'inverse. Il retire de l'efficacité. Il fait travailler le foie plus vite, le médicament est éliminé plus tôt, sa concentration chute, et le traitement finit par ne plus faire son travail. Sans effet indésirable spectaculaire pour alerter. C'est une interaction silencieuse, et c'est ce qui la rend dangereuse.

Pourquoi le millepertuis affaiblit les médicaments

Le principe en cause est l'hyperforine, un des composants du millepertuis. Elle active un récepteur cellulaire qui met en route la fabrication d'enzymes du foie, au premier rang desquelles le cytochrome CYP3A4, et d'un transporteur intestinal, la P-glycoprotéine. Le Thésaurus des interactions de l'ANSM classe le millepertuis parmi les inducteurs des cytochromes CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4.

Concrètement, ces enzymes sont les voies d'élimination d'une grande partie des médicaments. Quand le millepertuis les stimule, l'organisme dégrade et évacue le traitement plus vite que prévu. La dose prescrite reste la même, mais la quantité réellement active dans le sang diminue. Pour un médicament dont l'efficacité dépend d'un seuil de concentration, la conséquence est une perte d'effet, parfois complète.

Millepertuis et pilule contraceptive

C'est l'interaction la plus fréquente et la plus lourde de conséquences dans la population générale. En accélérant l'élimination des hormones contraceptives, le millepertuis peut faire baisser l'efficacité de la contraception, voire l'annuler. Le premier signe est souvent un saignement entre les règles, et la conséquence possible est une grossesse non désirée.

Le Thésaurus de l'ANSM classe l'association du millepertuis aux estroprogestatifs contraceptifs et aux progestatifs contraceptifs en contre-indication, le niveau le plus élevé. La monographie européenne de la plante (EMA) recommande aux femmes sous contraception hormonale de prendre des mesures contraceptives supplémentaires.

Toutes les voies sont concernées. Le réseau français des centres de pharmacovigilance rappelle que le risque existe avec tous les contraceptifs hormonaux, quelle que soit leur voie : pilule, patch, implant, anneau vaginal, injectable.

Le message vaut pour toute forme de millepertuis, y compris les compléments et les tisanes, car c'est le composant de la plante qui est en cause, pas la forme du produit. Pour une femme qui envisage une grossesse, voir aussi notre article compléments et grossesse.

Millepertuis et Levothyrox

Le deuxième couple le plus recherché concerne la lévothyroxine. Le mécanisme est le même : le millepertuis accélère l'élimination de l'hormone thyroïdienne par le foie.

• Le Thésaurus de l'ANSM classe l'association du millepertuis aux hormones thyroïdiennes en association déconseillée, pour un risque de baisse de l'efficacité du traitement.
• Le RCP de Levothyrox précise que les produits contenant du millepertuis peuvent augmenter la clairance hépatique de la lévothyroxine et réduire les concentrations d'hormone thyroïdienne, si bien qu'une augmentation de dose peut devenir nécessaire.
• Cette mention a été ajoutée aux RCP européens de la lévothyroxine en 2022, à partir de cas rapportés dont certains avaient une chronologie évocatrice.

Concrètement, un patient équilibré sous Levothyrox qui ajoute du millepertuis risque de voir sa TSH remonter et ses symptômes d'hypothyroïdie revenir, sans comprendre pourquoi. Et à l'arrêt du millepertuis, l'inverse peut se produire. L'association est à déconseiller ; si elle a déjà eu lieu, c'est au médecin de décider d'un contrôle thyroïdien.

Les associations à considérer comme contre-indiquées

Pour certaines classes de médicaments, la perte d'efficacité ne se rattrape pas et met directement le patient en danger. Ces associations relèvent de la contre-indication, pas de la simple précaution.

• Immunosuppresseurs après une greffe, comme la ciclosporine. Le millepertuis fait chuter leur concentration sanguine, et des rejets de greffe ont été décrits. Une baisse d'efficacité y équivaut à un échec de la protection de l'organe.
• Antirétroviraux du VIH. L'EMA a publié une mise en garde formelle après avoir constaté que le millepertuis réduisait d'environ 57 pour cent l'exposition à l'indinavir, avec un risque d'échec du traitement et de développement de résistances. La recommandation officielle est de ne pas associer le millepertuis à ces médicaments.
• Anticoagulants antivitamine K. Ici l'effet du millepertuis est une baisse de l'INR, donc une perte d'effet anticoagulant, avec un risque thrombotique. Le Thésaurus classe l'association en contre-indication et précise, en cas d'association fortuite, de ne pas interrompre brutalement le millepertuis mais de contrôler l'INR avant puis après son arrêt. C'est l'inverse exact du curcuma, ce qui montre bien que deux plantes peuvent agir dans des directions opposées sur le même traitement.

D'autres traitements voient aussi leur efficacité réduite et demandent la même vigilance : certains anticancéreux oraux, des antiépileptiques, la digoxine, des statines. Le point commun est toujours le même mécanisme d'induction.

Le risque dans l'autre sens : le syndrome sérotoninergique

Le millepertuis a lui-même une action sur la sérotonine, ce qui explique son usage contre les manifestations dépressives légères. Associé à un médicament qui agit dans le même sens, comme un antidépresseur de la famille des ISRS, il peut provoquer un syndrome sérotoninergique. Le Thésaurus de l'ANSM en décrit les signes : diarrhées, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion, voire coma. Le Thésaurus classe cette association en précaution d'emploi, avec une surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association : elle ne s'engage donc pas en conseil libre, sans l'avis du prescripteur de l'antidépresseur.

L'effet ne s'arrête pas le jour de l'arrêt

Une particularité de l'induction enzymatique complique encore le conseil. Quand on arrête le millepertuis, le foie ne revient pas immédiatement à son fonctionnement normal. L'activité des enzymes met environ une semaine à retrouver son niveau de base. Un patient qui a arrêté sa plante quelques jours plus tôt peut donc encore présenter une élimination accélérée de son traitement. Pour la contraception, la prudence s'étend à un cycle après l'arrêt.

Les réflexes au comptoir

Le millepertuis n'est pas un produit à bannir. C'est un produit à ne jamais délivrer sans avoir posé une question simple : la personne prend-elle un traitement au long cours ?

• Contraception hormonale, anticoagulant, immunosuppresseur, antirétroviral, antiépileptique, antidépresseur : la présence de l'un de ces traitements change la conduite à tenir.
• Pour un greffé ou un patient traité pour le VIH, l'association est à proscrire et le renvoi vers le médecin s'impose.
• Pour une contraception, informer du risque et de la nécessité d'une protection complémentaire.
• Ne pas oublier que le patient peut avoir acheté son millepertuis ailleurs, sans le signaler, parce qu'il le range mentalement du côté des plantes et non des médicaments.

Questions fréquentes

Le millepertuis diminue-t-il l'efficacité de la pilule ?

Oui. Le Thésaurus de l'ANSM classe l'association du millepertuis aux contraceptifs hormonaux en contre-indication, avec un risque d'échec de la contraception. Tous les contraceptifs hormonaux sont concernés, y compris l'implant, le patch et l'anneau.

Peut-on prendre du millepertuis avec du Levothyrox ?

L'association est déconseillée par le Thésaurus de l'ANSM : le millepertuis peut faire baisser l'efficacité de la lévothyroxine et imposer une hausse de dose.

Combien de temps dure l'effet du millepertuis après l'arrêt ?

L'activité des enzymes met environ une semaine à revenir à la normale. Pour la contraception, la prudence s'étend au cycle suivant l'arrêt.

Le millepertuis est-il un inducteur enzymatique ?

Oui, l'un des plus puissants du végétal. Le Thésaurus de l'ANSM le classe parmi les inducteurs des CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4.

Quels médicaments sont contre-indiqués avec le millepertuis ?

Notamment les contraceptifs hormonaux, les anticoagulants AVK, les immunosuppresseurs, plusieurs antirétroviraux, certains antiépileptiques, la digoxine et de nombreux anticancéreux oraux. La liste complète figure au Thésaurus de l'ANSM.

Ce que change un outil d'aide à la décision

Garder en tête toutes les classes affaiblies par le millepertuis, pour chaque patient et chaque ordonnance, n'est pas réaliste en conditions réelles. C'est là qu'un outil aide : faire remonter, au moment du conseil, le signal inducteur enzymatique sur une fiche millepertuis, sans avoir à le chercher. C'est la logique de Nutrisecure. Chaque fiche produit intègre les interactions pertinentes, pour que l'information arrive au pharmacien plutôt que l'inverse. Les autres couples fréquents sont rassemblés dans notre tableau des interactions plantes-médicaments, et le cas du CBD, dont le millepertuis fait chuter les concentrations, est traité à part.

Cet article a une vocation informative et ne remplace pas l'avis d'un professionnel de santé. Le statut exact de chaque association dépend du médicament et figure dans son autorisation de mise sur le marché. En cas de doute sur un traitement, parlez-en à votre pharmacien ou à votre médecin.